Structure-activity relationships on adrenoceptors and imidazoline-preferring binding sites (I(1,2)-PBSs). Part 1: Weak intramolecular H-bond and conformational flexibility in a new I1-PBS-selective imidazoline analogue, trans1-(4',5'-dihydro-1'H-imidazol-2'-yl)methyl-2-hydroxyindane (PMS 952).

The highly selective I1-PBS imidazoline analogue PMS 952 has been selected to study the incidence of intramolecular hydrogen bond and molecular flexibility on its biological activity. On one hand, the weak energy difference between three calculated conformers does not support the stabilization of one conformer by an internal hydrogen bond. The 3-D electrostatic map confirms this feature and the solvent effect does not significantly modify the relative energy of these conformers. On the other hand, the conformational spaces of the neutral and ionized forms present a great number of equilibrium structures, in a short energetic range (20 Kcal). The results are representative of an exceptional conformational flexibility due to a cooperative effect between several parts of the molecule

Design of Group IIA Secreted/Synovial Phospholipase A2 Inhibitors: An Oxadiazolone Derivative Suppresses Chondrocyte Prostaglandin E2 Secretion

Group IIA secreted/synovial phospholipase A2 (GIIAPLA2) is an enzyme involved in the synthesis of eicosanoids such as prostaglandin E2 (PGE2), the main eicosanoid contributing to pain and inflammation in rheumatic diseases. We designed, by molecular modeling, 7 novel analogs of 3-{4-[5(indol-1-yl)pentoxy]benzyl}-4H-1,2,4-oxadiazol-5-one, denoted C1, an inhibitor of the GIIAPLA2 enzyme. We report the results of molecular dynamics studies of the complexes between these derivatives and GIIAPLA2, along with their chemical synthesis and results from PLA2 inhibition tests. Modeling predicted some derivatives to display greater GIIAPLA2 affinities than did C1, and such predictions were confirmed by in vitro PLA2 enzymatic tests. Compound C8, endowed with the most favorable energy balance, was shown experimentally to be the strongest GIIAPLA2 inhibitor. Moreover, it displayed an anti-inflammatory activity on rabbit articular chondrocytes, as shown by its capacity to inhibit IL-1β-stimulated PGE2 secretion in these cells. Interestingly, it did not modify the COX-1 to COX-2 ratio. C8 is therefore a potential candidate for anti-inflammatory therapy in joints

SYNTHESE ET ANALYSE DE MOLECULES A DOUBLE-ACTIVITE ANTI-PAF ET ANTI-HISTAMINIQUE DE TYPE H1

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Synthèse et étude des propriétés pharmacologiques d'antagonistes du PAF, inhibiteurs de la réplication du VIH-1

L'infection du système nerveux central par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) se caractérise par l'apparition de dysfonctionnements cognitifs et moteurs, regroupés sous le terme de démence associée au SIDA, chez une grande partie des individus atteints de ce syndrome. Au niveau cellulaire, cette infection se traduit par une mort neuronale. Une fois infectés, les macrophages, principales cibles du virus dans le cerveau, sont le siège d'une production importante de Tumor Necrosis Factor-alpha, une cytokine pro-inflammatoire, et de PAF, le médiateur phospholipidique majeur de l'inflammation, tous deux reconnus comme neurotoxiques. Ainsi, la synthèse de composés antagonistes du PAF représente une stratégie thérapeutique potentielle et complémentaire dans la recherche de traitements contre l'infection par le VIH et ses conséquences [...]Human immunodeficiency virus (HIV) infection can induce a neurological disease termed acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) associated dementia (ADD). HIV-infected macrophages, the main target of the virus in the brain, produce high levels of Tumor Necrosis Factor-alpha, a proinflammatory cytokine and PAF, a phospholipidic mediator implied in the inflammatory processes and both are known to be potent neurotoxic compounds. Thus, PAF-antagonists are a putative therapeutic strategy in the treatment of HIV infection and its consequences [...]PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Synthèse et étude des relations structure-activité d'inhibiteurs spécifiques de la phospholipase A2 de groupe II (modélisation moléculaire)

L'inflammation joue un rôle prépondérant dans bon nombre de pathologies. Elle débute par la libération d'Acide Arachidonique grâce à une enzyme appelée la Phospholipase A2.Cet acide est alors transformé sous l'action de multiples enzymes en médiateurs inflammatoires très puissants. A ce jour, les seuls médicaments capables d'inhiber la PLA2 sont les glucocorticoïdes comme la cortisone, mais leurs effets indésirables reconnus ont incité la recherche à créer d'autres médicaments : les Anti-infammatoires non stéroïdiens (AINS), inhibant des enzymes en aval de la PLA2 dans la réaction d'inflammation. Non dépourvus d'effets secondaires, les AINS n'ont pas cependant la propriété de bloquer les autres voies importantes de l'inflammation, enparticulier la formation du facteur d'activation des plaquettes (PAF). Basée sur des analogies avec le substrat, notre laboratoire a découvert depuis 1999 une série de molécules capables de bloquer spécifiquement la PLA2. [...]The inflammatory reaction is a benefic process because of its self-defense property. However it can induce serious complications qualified as inflammatory pathologies.sPLA2-IIA plays a pivotal role in the propagation and amplification of inflammation. In many pathological situations, circulating sPLA2-IIA level correlates with the severity and illness outcome.Human non pancreatic secretory PLA2 (hnps-PLA2) of group II is associated with pathologies as acute pancreatitis, rhumatisms, septic shock... But until now, its role is not completely clarified [...]PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Inhibiteurs de la phospholipase A2 de groupe II (synthèse, analyses spectroscopiques)

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Inhibiteurs de la phospholipase A2 recombinante humaine (synthèse, analyses spectroscopiques)

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Synthèse, étude des relations structure-activité d'inhibiteurs sélectifs de la phospholipase A2 de groupe II, toxicité et modélisation moléculaire

La réaction inflammatoire est un processus bénéfique pour l'organisme dans la mesure où elle assure sa défense. Cependant, elle induit aussi des complications sévères qualifiées de pathologies inflammatoires. Dans le cadre de la lutte contre ces pathologies, le rôle des anti-inflammatoires stéroïdiens ou non n'est plus à démontrer, mais ces composés présentent des effets secondaires qui limitent leur utilisation thérapeutique. Les PLA2 humaines sécrétées non pancréatiques (shnp-PLA2) jouent un rôle majeur dans la propagation et l'amplification de l'inflammation. Ces enzymes ubiquitaires hydrolysent la liaison ester en position sn-2 des phospholipides et libèrent l'acide arachidonique et le lyso-PAF, précurseurs majeurs des eicosanoïdes et du PAF, médiateurs lipidiques de l'inflammation. Notre laboratoire a développé, depuis plusieurs années, des séries d'inhibiteurs actifs et sélectifs vis-à-vis de la PLA2 GIIA. Ces molécules sont flexibles et très lipophiles. Nous montrons par dosage fluorimétrique de l'activité enzymatique in vitro que certains de nos molécules induisent une inhibition sélective de la PLA2-II (CI50= 0,029 M) ; ils sont aussi dépourvus de toxicité. Avec des tests par microtitration cytofluorimétrique en lumière froide, nous mettons en évidence que le taux de radicaux libre (O2- et H2O2) produit pas les cellules traitées par nos inhibiteurs est inférieur à celui traitées par le LPS 10 m/mL seul. Une étude de modélisation moléculaire permet de plus de proposer des hypothèses quant au mécanisme d'action de ces inhibiteurs au niveau du site actif de l'enzyme.Inflammatory reaction is a benefic process because of its self defense property. However it can induce serious complications qualified as inflammatory pathologies in asthma, allergy and psoriasis. Many anti-inflammatory drugs are known, but they all present side effects which limit their therapeutic use. Human secretory non-pancreatic PLA2s act in hydrolysing membrane phospholipids on the sn-2 position releasing arachidonic acid and lyso-PAF, the precursor of eicosanoids and PAF, lipid mediators on inflammation. In a previous study we described a series of compounds, in the first part, active but not selective, then, in the second part active, selective but possessing a high lipophilicity. We have shown by in vitro fluorimetric assay that some new inhibitors induce a specific inhibition of PLA2-II (CI50= 0,029 M) without cytotoxicity. LPS 10 g/mL induced radical oxygen species (O2- and H2O2) which could be inhibited by the majority of our products. By using microplate cold light cytofluorimetry, we have shown that free radical production was lower in inhibitors-treated cells then that of the control cells. Molecular modelling studies gave more informations about structure-activity relationships and led us made it possible to propose assumptions as for the mechanism of action of these inhibitors on the level of the active site of the enzymePARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Real-time PCR for determining capsular serotypes of Haemophilus influenzae.

A two-step real-time PCR assay targeting all six capsulation loci of Haemophilus influenzae (i.e. serotypes a to f) was developed and compared with a previously published qualitative PCR assay by using 131 H. influenzae clinical isolates. There was a 98.5% concordance between the two tests. The sensitivity of detection of capsular type-specific reference strains of H. influenzae a to c (10(1) CFU/PCR) was higher than that for type e (10(3) CFU/PCR) and types d and f (10(4) CFU/PCR), and a broader dynamic range was obtained (5 to 8 log(10) units). No cross-reaction was observed with bacteria commonly isolated from the respiratory tract. We showed that both PCR assays are more reliable than slide agglutination serotyping. The real-time PCR-based assay seems to be an alternative of choice for the epidemiological follow-up of H. influenzae invasive infections.Journal Articleinfo:eu-repo/semantics/publishe

In vitro evaluation of various antifungal agents alone and in combination by using an automatic turbidimetric system combined with viable count determinations

SCOPUS: ar.jinfo:eu-repo/semantics/publishe